解密：化学预测模型提高化合物质量

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解密：化学预测模型提高化合物质量

01 用以提高化合物的质量的化学预测模型

小分子候选药物的“质量”，包括其效力、选择性和ADMET（吸收、分布、代谢、排泄和毒性）等特征，是影响临床试验成功机会的关键因素。在先导化合物的鉴定和优化过程中，这些特性受到化学家的控制。在这里，我们讨论了计算方法的应用，特别是定量结构-活性关系（QSARs）如何指导高质量候选药物的选择


1.1 基于结构的化学过滤器

结构过滤器旨在帮助药物设计团队识别具有不良化学特征的化合物。它们依赖于药物化学知识和高通量筛选（HTS）输出的回顾性分析或高注释化合物亚群（如命中物、先导物、临床候选药物和已上市药物）的分析。这种过滤器通常包括无吸引力的化学特征、已知的毒性载体、代谢不稳定的化合物和功能，这些功能可能在HTS中产生假阳性或干扰生化分析。


1.2 QSAR模型

从简单的基于结构的过滤器进阶就是QSAR模型的应用，它提供了更多的定量预测。这些可以用于大规模的过滤，但特别适用于先导化合物优化，其中需要更精确的特性预测。QSAR模型（Quantitative structure–activity relationship models (QSAR models) ）是一种经验模型，通过一种算法，对化学结构的定量描述与生物活性相关的算法来指导未来的药物设计。QSAR领域的出现是由Hansch，Fujita及其同事在20世纪60年代早期的工作推动的，他们基于药物的物理化学性质开发了该预测模型。


1.3 MMPA

匹配分子对分析 (MMPA) 已成为一种从小分子测量数据库中挖掘和提取隐性知识的强大方法。从过去的实验中提取的知识可以作为一种创意生成工具帮助未来的领先优化，从而减少设计-综合-测试周期的数量。虽然 MMPA 具有吸引力和直观性，但它仍然存在一些局限性。对测量化合物的内部吸收、分布、代谢和排泄 (ADME) 数据库的分析表明，具有 10 对或更多对的化学转化占 MMPA 识别的总转化的不到 1%。因此，MMPA可以看作是对QSAR的补充（表4）。首先，QSAR 模型用于预测复合活动，随后，MMPA 用于识别和提取虚拟趋势。从回顾性分析中获得的结果表明，对于每个 ADME 数据集的大多数转换，能够预测接近于实验值的变化幅度。


02 在实践中的化学预测模型

化学预测模型现在是药物发现的核心部分。例如，阿斯利康的C-Lab平台在过去的12年里已经被用于进行超过20亿次的计算。对2011-2012年期间在阿斯利康公司数据库中注册的新合成化合物的内部分析显示，这些化合物中55%已经被C-Lab在合成前预测了一种或多种性质。
2.1 商业和公共模型与内部模型比较

商业和公共领域的预测ADMET模型是可用的，公司面临的一个重要问题是这些模型与内部模型相比的性能哪个更好，因为QSAR模型的预测能力受到适用性领域的限制。作者认为，公共领域的模型应该谨慎使用，它们应该尽可能接近那些需要预测的结构，通过一致的、相关的分析获得实验数据。即使是基于公共领域的数据集且包含数千种化合物的模型，也可能不如包含较少相关结构相似性化合物的模型有用。


03 化学预测模型的未来

尽管现有的SAR数据出现爆炸式增长，预测建模技术取得了巨大进展，但很难评估这些进展对药物设计实践和化合物质量改进的真正影响。虽然我们可以在逐个项目的基础上，甚至在研究地点或公司内，指出关键复合质量指标改进的说明性案例研究，但对整个行业的影响仍需要更多的观察。
在实践中，药物化学经验和研究领域的知识在化合物质量的一般评价和进一步发展的影响系列优先级中起着重要作用。因此，与其使用结构过滤器作为“规则”，另一种方法是将它们呈现为“警报”，并依赖药物化学设计团队的综合专业知识来适当地应用它们。在评估反应性代谢物的风险和进行安全性或毒性评估时尤其如此，因为某些官能团的存在不应直接导致整个化合物的消失。警报还可以促进对一种负债进行测试的“前置”，以在早期阶段量化风险。
参考资料：
Cumming, John G et al. "Chemical predictive modelling to improve compound quality.", Nature reviews. Drug discovery 12.12 (2013): 948.0-962.
Koutsoukas A, Chang G, Keefer CE. In-Silico Extraction of Design Ideas Using MMPA-by-QSAR and its Application on ADME Endpoints. J Chem Inf Model. 2019 Jan 28;59(1):477-485. doi: 10.1021/acs.jcim.8b00520. Epub 2018 Dec 12. PMID: 30497262.
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